Một trong những điều đầu tiên mà Minh Đế thực hiện là tìm mẹ đẻ và đưa bà vào cung. Tuy nhiên, ngoài lòng kính trọng cho người mẹ kế đã chết (mất năm 312 song vẫn có thụy hiệu Hoàng hậu), thì ông không bao giờ ban cho bà thụy hiệu của một hoàng thái hậu và Minh Đế thể hiện sự kính trọng đối với gia tộc của người mẹ kế như đối với gia tộc của một người mẹ, ông đặc biệt gần gũi với anh em trai của Ngu Mạnh Mẫu là Ngu Dận (虞胤). Một vài tháng sau khi lên ngôi, Tuân phu nhân được đưa vào cung. Minh Đế cũng lập vợ mình làm hoàng hậu.

Vương Đôn không suy nghĩ nhiều về vị hoàng đế mới và âm mưu đoạt ngôi. Vào mùa hè năm 323, Minh Đế triệu Vương Đôn đến kinh thành, song thực tế là Vương đã không đến đó mà di chuyển từ bản doanh Vũ Xương (武昌, tại Ngạc Châu, Hồ Bắc) đến Cô Thục (姑孰, nay thuộc Mã An Sơn, An Huy), gần kinh thành hơn. Khi Minh Đế bổ nhiệm Si Giám (郗鑒) làm chỉ huy quân sự tại Hợp Phì, vị trí ở phía sau Vương, Vương chống lại, và Minh Đế buộc phải triệu hồi Si Giám.

Năm 324, Vương Đôn bị bệnh, và trở nên quyết tâm trong việc lật đổ nhà Tấn và khi đó con trai nuôi của ông ta là Vương Ứng (王應) có thể trở thành hoàng đế. Ông cũng coi Ôn Kiệu là một trợ thủ tin tưởng, song Ôn lại trung thành với Minh Đế và đã về Kiến Khang báo cho Minh Đế kế hoạch của Vương, cũng như việc Vương bị ốm. Vương Đạo, cũng là người trung thành với Minh Đế, sau đó nói dối với quân triều đình rằng Vương Đôn đã chết để tăng thêm tình thần cho họ, Minh Đế đã củng cố quân đội bằng cách cho binh sĩ chiến đấu thử nghiệm ở biên giới phía bắc với Hậu Triệu rồi trở về kinh thành. Vương Đôn sau đó cử quân đông tiến về Kiến Khang, cầm quân là Vương Hàm (王含, cha ruột của Vương Ứng) và Tiền Phượng (錢鳳), song không thể đánh bại một cách dứt khoát quân triều đình. Quân triều đình sau đó tấn công và đánh bại Vương Hàm. Vương Đôn sau khi nghe tin thất bại ban đầu này đã chết. Quân triều đình sau đó đánh bại hoàn toàn quân của Vương Hàm, buộc Vương Hàm và Vương Ứng phải chạy trốn, song họ đã bị người anh em của Vương Đôn là Vương Thư (王舒) bắt giữ, Vương Thư đã cho dìm chết hai người này để tỏ lòng trung thành của mình.

Năm 325, Minh Đế ban thụy hiệu cho các quan đã chết trong tay của Vương Đôn trong suốt các năm ông ta chi phối triều đình với tước hiệu và danh hiệu. Ông cũng phong cho Đào Khản, được biết đến với tài quân sự và quản trị, phụ trách hầu hết các lãnh địa cũ của Vương Đôn, bao gồm cả Kinh Châu (荊州, Hồ Bắc ngày nay).

Vào mùa thu năm 325, Minh Đế phát bệnh. Ông giao phó cho con trai bốn tuổi của mình, Diễn Thái tử, cho một nhóm đại thần, bao gồm Tư Mã Dạng (司馬羕, Vương Đạo, Biện Khổn (卞壼), Si Giám, Dữu Lượng, Lục Diệp (陸瞱), và Ôn Kiệu, có lẽ với ý định rằng việc này sẽ giúp cân bằng quyền lực. Ông qua đời khi chỉ mới 26 tuổi. Thế cân bằng quyền lực mà ông để lại nhanh chóng bị phá vỡ, tuy nhiên, Dữu Hoàng thái hậu đã trở thành người nhiếp chính, và anh trai của bà là Dữu Lượng trở thành vị đại thần có quyền lực tối thượng, cuối cùng Tô Tuấn và Tổ Ước (祖约) đã tiến hành nổi loạn gây tổn hại cho Đông Tấn trong nhiều năm.